A terapia CD47 é considerada pela indústria como um dos próximos alvos mais importantes no campo da imunidade tumoral após a era PD-1/L1.
Com a aplicação clínica cada vez mais madura de inibidores do ponto de verificação imunológico visando PD-1 / PD-L1, os tumores entraram na era da imunoterapia. Embora o progresso tecnológico tenha promovido o desenvolvimento do câncer crônico, a indústria também está constantemente buscando novos alvos de imunoterapia tumoral para compensar a baixa taxa de resposta do anticorpo PD-1/PD-L1. A terapia CD47 é considerada pela indústria como um dos próximos alvos mais importantes no campo da imunoterapia tumoral após PD-1/L1, o que também torna a competição de pesquisa neste campo quente.
No entanto, recentemente, a FDA dos EUA derramou água fria neste campo. Como uma empresa anterior no campo do CD47, Gilead anunciou que devido ao desequilíbrio óbvio entre os grupos de pesquisa de reações adversas graves acidentais suspeitas (susars) relatadas pelos pesquisadores, o FDA dos EUA suspendeu a pesquisa clínica da parte de pesquisa conjunta de seu anticorpo monoclonal CD47 magrolimab + azacitidine. Dessa forma, questiona-se também a segurança dos medicamentos alvo CD47.
Então, existe alguma perspectiva de desenvolvimento no campo do tratamento CD47? Quão seguro e eficaz é? A este respeito, Dr. Zhu xiuxuan, Presidente e diretor de biologia de Tianjing, disse em uma entrevista com o repórter do 21st Century Business Herald que ainda não se sabe o que causou a interrupção do ensaio clínico de Gilead. Também depende do fortalecimento da compreensão do incidente de muitas maneiras. Este incidente de Gilead também oferece uma oportunidade para toda a indústria entender, Esperamos também conhecer mais claramente os potenciais riscos clínicos do CD47 quando as razões da suspensão dos ensaios clínicos puderem ser esclarecidas.
popular CD47
CD47 é uma glicoproteína amplamente expressa na superfície de uma variedade de células cancerígenas, que está ligada a SIRP na superfície de fagócitos tumorais α As junções liberam sinais de “não me coma” para prevenir fagocitose de macrófagos, mecanismo inibitório também utilizado por entidades com alta expressão de CD47 e malignidades hematológicas.
A pesquisa e desenvolvimento do CD47 não é simples navegação. Já em 2017, o tioma (agora renomeado arch Oncology) anunciou o término de um ensaio clínico de fase I / II de seu anticorpo monoclonal CD47 ti-061 na Europa. Posteriormente, em 2018, o anticorpo monoclonal CD47 cc-90002 da celgene falhou no ensaio clínico de fase I. Reações adversas sérias no sangue são consideradas a causa raiz do mau progresso da droga.
Até 2019, quarenta e sete, uma empresa de imunoterapia oncológica, anunciou os excelentes resultados da fase 1b de seu anticorpo monoclonal CD47 magrolimab combinado com azacitidina no tratamento de pacientes com síndrome mielodisplásica (MDS) e leucemia mieloide aguda (LMA) na conferência de cinzas de 2019, que provou a formação medicamentosa deste alvo. Posteriormente, a gillide gastou US $ 4,9 bilhões na aquisição de quarenta e sete em março de 2020, empurrando o entusiasmo pela pesquisa e desenvolvimento deste medicamento alvo para o pico.
A pesquisa e o desenvolvimento de fármacos da via CD47 já foram bloqueados pelos problemas de segurança dos glóbulos vermelhos e das plaquetas. No entanto, várias empresas melhoraram os problemas de segurança desta droga alvo através de diferentes estratégias tais como a administração da pré-excitação, a triagem única do anticorpo do epítopo ou o projeto molecular do anticorpo, e foram verificados clinicamente. Atualmente, além do gillide, um número de empresas farmacêuticas, incluindo biologia Cinda, biologia Tianjing, medicina thinkdi, Yiming Angke e biologia kangfang, estão estabelecendo CD47.
De acordo com as estatísticas do CICC, até o final de 2021, um total de 22 medicamentos candidatos visando a via CD47 haviam registrado ensaios clínicos relevantes na plataforma de registro NCT, incluindo 9 anticorpos monoclonais anti-CD47 e 2 anti SIRP α Anticorpo monoclonal, 7 anticorpos duplos e 2 SIRP α Proteína de fusão Fc.
No entanto, atualmente, não há nenhuma droga alvo listada no CD47, e a biologia Xinda e a biologia Tianjing têm atraído muita atenção. O IBI 188 biológico Cinda é um anticorpo monoclonal IgG4 humano recombinante visando CD47, que pode aumentar a fagocitose de células tumorais por macrófagos e promover a ativação cruzada de células T. O produto está na pesquisa clínica sobre o tratamento da síndrome mielodisplásica de alto risco no diagnóstico inicial; O lezolizumab biológico de Tianjing é um anticorpo monoclonal CD47 inovador desenvolvido de forma independente. α E pode minimizar a combinação com glóbulos vermelhos normais, de modo a reduzir a ocorrência de anemia grave clínica, e lezolizumab não precisa de administração pré-excitação. Em setembro de 2020, Tianjing biológico autorizou seu anticorpo CD47 lemzoparlimab para Alberta com uma quantidade de até US $ 1,94 bilhão.
Dai Wen, chefe do grande grupo de pesquisa em saúde do Huatai Securities Co.Ltd(601688) Research Institute, acredita que atualmente, o CD47 é de fato um dos alvos mais quentes do mercado global. Os produtos relacionados ao CD47 em desenvolvimento são divididos principalmente em anticorpo monoclonal CD47, anticorpo duplo e SIRP α Proteína de fusão, SIRP α Anticorpos, etc. Da perspectiva do padrão geral da concorrência, as empresas chinesas Tianjing biologia, Jiangsu Hengrui Medicine Co.Ltd(600276) , Xinda biologia, etc. têm layout. No geral, como o efeito do alvo CD47 em tumores sanguíneos é mais claro, e o mercado externo de tumores sanguíneos é mais amplo do que aquele na China, é mais significativo para as empresas farmacêuticas locais procurar oportunidades para ir ativamente ao mar.
questionável segurança CD47
Alguns pesquisadores acreditam que com eficácia antitumoral de amplo espectro semelhante, uma vez que a droga CD47 é aprovada com sucesso para comercialização, sua escala de mercado potencial pode ser comparável à PD-1 No entanto, ainda há incerteza sobre a direção futura, se é anticorpo monoclonal, anticorpo duplo, proteína de fusão ou combinação. Especialmente no final de janeiro de 2022, a FDA suspendeu alguns ensaios clínicos de magrolimab de Gilead devido a reações adversas graves inesperadas, que mais uma vez questionaram a segurança dos medicamentos alvo CD47.
No entanto, alguns especialistas acreditam que esta reação adversa pode estar mais relacionada com a toxicidade eritrócito / plaqueta do próprio magrolimab, o que não afeta a perspectiva de todo o alvo CD47. Gilead também disse que, atualmente, não foi encontrada nenhuma tendência óbvia de reações adversas ou novos sinais de segurança.
Dai Wen acredita que a principal razão pela qual Gilead suspendeu o ensaio clínico desta vez é que houve mais de um caso de morte durante o ensaio clínico.
A biologia de Tianjing também está preocupada com as razões para a suspensão do ensaio clínico de Gilead. De acordo com o 21st Century Business Herald, o repórter aprendeu que o lezolizumab biológico de Tianjing é o produto com o progresso clínico mais rápido do CD47 na China. Quanto à segurança dos anticorpos CD47 tradicionais, moléculas candidatas são obtidas através da triagem de anticorpos que visam epítopos únicos. Lezolizumab tem um local de ligação especial. Devido à glicosilação N50 dos glóbulos vermelhos CD47, lezolizumab liga-se pior aos glóbulos vermelhos, mas mantém a capacidade de ligação aos locais tumorais.
Atualmente, o lezolizumabe está matriculado em cerca de 180 pacientes chineses e estrangeiros, mostrando boa segurança no presente estudo clínico, e a maioria dos traumas é de grau 1-2. A segurança é a vantagem diferencial do lezolizumab.
\u3000\u3000 “Se o ensaio clínico CD47 vai levar à morte, e se a suspensão do ensaio clínico Gilead é causada por anemia ou por trombocitopenia, existem opiniões diferentes no momento. Esperamos obter uma resposta mais formal da FDA o mais rápido possível. Após o incidente Gilead, também precisamos seriamente tomar algumas medidas de fortalecimento mais sistemáticas para encontrar medicamentos relacionados com drogas A toxicidade pode incluir como resolvê-lo mais rapidamente se ocorrer toxicidade. ” Dr. Zhu xiuxuan disse que no campo dos tumores sanguíneos, especialmente no campo dos tumores mieloides, CD47 precisa prestar mais atenção à segurança se é combinado com drogas como azacitidina. Desde que o desempenho de segurança é melhor apreendido, será conveniente para o próximo passo na estratégia.
Há alguma perspectiva de CD47 parado
A suspensão clínica parcial de Magrolimab voltou a questionar a segurança dos medicamentos alvo CD47. No entanto, a indústria acredita que esta reação adversa não afeta a perspectiva de todo o objetivo CD47, e espera-se que os produtos de acompanhamento com melhor segurança reduzam a lacuna de progresso com o magrolimab.
O professor Li Jian, médico-chefe do Departamento de Hematologia do Hospital da Faculdade Médica da União de Pequim, acredita que o efeito da via PD-1 na síndrome mielodisplásica (SMD) e leucemia mieloide aguda (LMA) é muito pobre. Por um lado, as necessidades clínicas de SMD e LMA são as mais urgentes. Atualmente, existem muitas terapias inovadoras, como anticorpos monoclonais e car-t no campo do mieloma e linfoma, mas ao mesmo tempo, há uma falta de campo de amplo espectro neste campo, o que também torna o CD47 inevitável neste campo; Por outro lado, o efeito curativo do CD47 é considerável. A partir dos dados atuais de eficácia, o efeito medicamentoso único do CD47 na LMA e SMD é mais proeminente, e a taxa efetiva atingiu 40% – 50%. Portanto, os dados preliminares do efeito terapêutico dos fármacos da via CD47 na LMA e SMD foram verificados preliminarmente, mas se a verificação final do medicamento é bem sucedida permanece por ler.
\u3000\u3000 “Além disso, os efeitos colaterais são pequenos. Anemia e trombocitopenia não são um problema particularmente grande para pacientes com tumores mieloides. Estes pacientes têm anemia e trombocitopenia muito óbvias antes do tratamento. Comparado com linfoma e tumores sólidos, a função hematopoiética desses pacientes é afetada, então os efeitos colaterais não são particularmente críticos neste campo.” O professor Li Jian acredita que combinado com os três pontos acima, o CD47 é o mais promissor e digno de ataque surpresa no campo do MDS e AML. A direção futura do desenvolvimento do CD47 ainda é a terapia combinada.
Uma série de ensaios clínicos e estudos do mundo real mostraram que bloquear PD-L1 sozinho não é suficiente para lidar com o mecanismo de escape imune múltiplo do microambiente tumoral, e outros antagonistas do ponto de verificação imune precisam ser combinados para melhorar os benefícios dos pacientes. A maioria dos CD47 visava drogas em desenvolvimento, seja mudando o subtipo IgG, modificando o domínio Fc para remover o efeito de matança, reduzindo / removendo a capacidade de ligação do eritrócito, a eficácia de uma única droga ainda é muito limitada ou mesmo ineficaz. Portanto, muitos especialistas na indústria têm apontado que a combinação com o inibidor PD-L1 é uma das escolhas naturais. Considerando o custo de produção, a especificidade, a adesão medicamentosa e a possibilidade de combinação multifármaco/uso sequencial no futuro, o desenvolvimento direto de anticorpos bisespecíficos é uma estratégia eficiente a longo prazo.
Para o espaço de mercado futuro de drogas da via CD47, a análise CICC acredita que AML/MDS é uma indicação relativamente mais confirmada de drogas visadas CD47, com um espaço de cerca de 15,7 bilhões de yuans. Em outros hematomas, como o linfoma não Hodgkin (NHL), CD47 é a direção da exploração. Atualmente, existem dados preliminares de eficácia, e o potencial da terapia combinada no futuro precisa de mais verificação de dados. Além disso, o tumor sólido é o objetivo final do CD47. Atualmente, uma variedade de estratégias medicamentosas únicas ou combinadas têm demonstrado eficácia em tumores sólidos, e a combinação de CD47 + PD-1 também tem mostrado eficácia em espécies tumorais como o carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (CCHNSC). Quando o conceito de drogas alvo CD47 é verificado em tumores sólidos, espera-se que o CD47 se torne uma nova geração de alvos de drogas pesadas.
