Atualmente, muitas empresas farmacêuticas estão desenvolvendo medicamentos ADC, e eles não devem ser muito cegos. A pesquisa e desenvolvimento da droga de ADC desenvolveu-se para a terceira geração, e há também ADC alvo duplo. Eles têm algumas diferenças na eficácia e segurança.
ADC (droga acoplada a anticorpos) tornou-se, sem dúvida, um dos hotspots de pesquisa no campo do câncer nos últimos anos. Por um lado, na reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) em 2022, Rongchang biology, AstraZeneca e outras empresas farmacêuticas chinesas e estrangeiras apresentaram sucessivamente os resultados da pesquisa de medicamentos ADC; Por outro lado, a MSD também anunciou recentemente sua intenção de adquirir a SeaGen, uma empresa líder de ADC, para acelerar o layout do mercado de ADC.
Na verdade, com a divulgação contínua dos resultados da pesquisa clínica de medicamentos ADC nos últimos anos, o número de empresas que entram neste mercado continua a aumentar, e ADC, um produto “vermelho líquido”, tem atraído a atenção generalizada. De acordo com os dados de Southwest Securities Co.Ltd(600369) s, nos últimos anos, vários medicamentos ADC foram aprovados para listagem, e a escala de mercado cresceu rapidamente. Desde 2019, um total de 9 medicamentos ADC foram listados no mundo, excedendo a soma das duas décadas anteriores. Em 2021, as vendas globais de medicamentos ADC excederam 5 bilhões de dólares americanos, com uma taxa de crescimento anual média de cerca de 30% de 2014 a 2021.
Isso se baseia principalmente no fato de que o ADC é mais controlável do que os quimioterápicos em termos de toxicidade, sendo que o ADC de nova geração alcançou dados clínicos significativamente melhores do que o quimioterápico. Comparado com a terapia tradicional direcionada, a ADC expandiu ainda mais a população de tratamento: é aplicada a novos alvos não cobertos pela terapia tradicional direcionada; Para o alvo antigo, é aplicado aos pacientes que não respondem à terapia alvo tradicional; Visando o alvo antigo, expandir a população de pacientes com baixa expressão proteica alvo.
Anteriormente, zhangqingyuan, diretor do Instituto Heilongjiang de prevenção e tratamento do câncer e vice-presidente do Hospital de Câncer Afiliado da Universidade Médica de Harbin, disse em uma entrevista ao repórter do 21st Century Business Herald que a razão pela qual os medicamentos ADC são tão populares também decorre do fato de que tais medicamentos têm bons efeitos curativos. Do ponto de vista do mecanismo de ação das drogas, elas são mais específicas. Como as drogas transportadas pelos anticorpos são mais direcionadas e carregam drogas citotóxicas, as toxinas são muitas vezes mais citotóxicas e têm alta eficiência matando, como o ds-8201. Tais drogas visam células tumorais e têm efeito de espectador, bom efeito curativo e boa segurança, por isso são especialmente esperadas na clínica.
“Atualmente, muitas empresas farmacêuticas estão desenvolvendo medicamentos de ADC, e não podemos ser muito cegos. A pesquisa e desenvolvimento de medicamentos de ADC evoluiu para a terceira geração, e também há ADC duplo direcionado. Eles têm algumas diferenças em eficácia e segurança. Esperamos especialmente que haja medicamentos com melhor eficácia e maior segurança a serem listados na clínica.” Zhangqingyuan disse.
adc concorrência no mercado de medicamentos é intensa
Desde que a droga Mylotarg ADC da Pfizer foi introduzida pela primeira vez em 2000, a droga ADC também se tornou uma pista quente para pesquisa e desenvolvimento de novos medicamentos, e sua popularidade é comparável àquela quando o anticorpo monoclonal PD-1 acabou de desembarcar na China em 2018.
De acordo com as estatísticas de dados de bud inteligente, até agora, 13 medicamentos ADC foram listados no mundo. Nos 16 anos de 2000 a 2016, um total de 3 medicamentos ADC foram introduzidos no mercado, e um total de 10 medicamentos ADC foram introduzidos no mercado nos últimos cinco anos. Da perspectiva dos pipelines de P & D de empresas chinesas e estrangeiras, os medicamentos ADC tornaram-se a direção-chave do layout de empresas farmacêuticas inovadoras globais, e podem inaugurar um novo pico em 3-5 anos. Em termos de indicações e distribuição de alvos, o tumor é o foco central atualmente, mas o foco mudou de hematoma para tumor sólido. HER2 ainda é um alvo quente, mas a exploração de novos alvos está se tornando mais diversificada.
Não só isso, as transações de pipeline ADC estão se tornando cada vez mais populares, e as empresas farmacêuticas no exterior estão constantemente focando em novos alvos ou novas plataformas de tecnologia para introduzir projetos ADC. Desde 2013, empresas chinesas e estrangeiras aceleraram o layout dos medicamentos ADC, e o número de transações de pipeline continuou a aumentar. Desde 2019, várias variedades pesadas atualizaram sucessivamente o limite superior do valor da transação. Em abril de 2019, a AstraZeneca e os três primeiros alcançaram uma transação total de US $ 6,9 bilhões para introduzir uma nova geração de medicamentos HER2 ADC enfirtu; Em setembro de 2020, Gillette gastou US $ 21 bilhões para adquirir a empresa de biotecnologia imunologics, que possui o primeiro trodelvy de medicamentos ADC da classe Anteriormente, em abril de 2019, Yunding Xinyao entrou em um contrato de licença exclusiva com a empresa de imunologia para nós $ 835 milhões, e obteve os direitos e interesses de desenvolvimento, registro e comercialização da trodelvy na Grande China, Coréia do Sul e alguns países e regiões do Sudeste Asiático. Em 10 de junho de 2022, a Administração Estadual de Alimentos e Medicamentos aprovou a listagem da terapia de Yunding Xinyao tropip2 ADC com gosartazumab para injeção (trodelvy; immu-132).Trodelvy é a primeira droga aprovada tropip2 ADC no mundo e na China.
Com o surgimento frequente de muitas variedades pesadas, as vendas de muitos medicamentos ADC alcançaram bons resultados Southwest Securities Co.Ltd(600369) . Em 2021, as vendas globais de ADC atingiram quase 5 bilhões de dólares, com uma taxa de crescimento composto anual média de cerca de 30% de 2014 a 2021. A Adcetris foi aprovada em 2011, com vendas globais de cerca de US $ 1,27 bilhão em 2021. A Kadcyla foi aprovada em 2013, com vendas globais de cerca de US$ 2,13 bilhões em 2021. Os medicamentos ADC de nova geração têm grande potencial de crescimento no futuro. Enhertu e padcev foram aprovados pela FDA para listagem em 2019, e suas vendas em 2021 foram de US $ 500 milhões e US $ 340milhões respectivamente. A Nature prevê que as vendas dos dois medicamentos acima atingirão US $ 6,2 bilhões e US $ 3,5 bilhões respectivamente em 2026.
De acordo com as estatísticas de organizações da indústria, existem atualmente mais de 400 medicamentos ADC em desenvolvimento no mundo, dos quais mais de 200 estão em estágio clínico. Há mais de 170 medicamentos ADC em desenvolvimento na China, dos quais quase 60 entraram na fase clínica.
Em resposta ao investimento quente em pesquisa e desenvolvimento de medicamentos ADC e ao crescimento vigoroso no número de dutos, yanghaiying, vice-presidente da AstraZeneca China e chefe do departamento de assuntos médicos, apontou em uma entrevista ao 21st Century Business Herald que com a iteração contínua da tecnologia de acoplamento de anticorpos, mais e mais potencial de drogas ADC estão sendo aproveitados. Existem muitas oportunidades de exploração no ADC:
Em primeiro lugar, o ADC é um mecanismo muito bom, pois os anticorpos estão conectados a medicamentos quimioterápicos, que podem integrar duas soluções tumorais clássicas verificadas há muitos anos. No entanto, suas características biológicas alvo podem ser diferentes em diferentes doenças tumorais. Alguns são nível de expressão proteica, alguns são nível de mutação gênica, e alguns são nível de incremento gênico. Portanto, precisamos de mais exploração e pesquisa sobre as características biológicas de diferentes doenças e alvos.
Em segundo lugar, como resolver o problema da resistência medicamentosa quando a doença progride? A terapia combinada ADC é uma estratégia de tratamento muito importante. Por exemplo, o ADC conecta pequenas moléculas e imunoterapia. Precisamos explorar esses aspectos no futuro.
Em terceiro lugar, o anticorpo bisespecífico com alvos duplos é considerado uma tendência geral.
Uma célula tumoral pode ter alvos diferentes. No futuro, como conectar os genes condutores de alvos diferentes com drogas quimioterápicas para produzir efeitos maiores. Ou seja, como promover a pesquisa e desenvolvimento de ADC duplo alvo também pode ser uma tendência no futuro.
“A indústria farmacêutica baseia-se no acúmulo de ciência e pesquisa, e é mais baseada na compreensão do campo da doença. Isso também requer que os participantes aprofundem sua compreensão do biomarcador da doença (biomarcador) e direcionem a genômica através de pesquisa científica contínua e exploração, e desenvolvam esquemas de tratamento tumoral mais precisos no futuro para realmente ajudar os pacientes. Esta é uma questão que precisa de nossa atenção comum.” Yanghaiying enfatizou.
romper barreiras técnicas torna-se uma tendência da indústria
Embora o mercado de medicamentos ADC tenha atraído muita atenção, a preocupação com a toxicidade dos medicamentos ADC uma vez fez com que esse campo de medicamentos fosse questionado.
Zhangqingyuan apontou que o alvo correto, anticorpo, ligante e carga útil são os quatro fatores-chave que afetam drogas ADC. Por um lado, é necessário ter um ligante estável e confiável para conectar o anticorpo e a carga útil, de modo que ele possa permanecer estável na circulação sanguínea, quebrar rapidamente ao alcançar as células tumorais, transmitir seletivamente a carga citotóxica para as células tumorais e reduzir reações adversas. Por outro lado, drogas citotóxicas com eficácia forte o suficiente estão conectadas ao anticorpo, de modo que a toxicidade é baixa e o efeito curativo é bom. Atualmente, as drogas de primeira geração têm efeito limitado em atingir a dose máxima tolerável devido à sua eficiência relativamente baixa da carga útil.
As drogas ADC de segunda geração usam toxina mais alta e linker mais estável, mas o linker não pode ser “reversível”, por isso também afeta o efeito curativo. O ADC de terceira geração tem aplicado melhor tecnologia, podendo transportar mais moléculas citotóxicas, que são mais eficazes e precisas. É também um ligante clivável com efeito de espectador, alta eficácia e baixa toxicidade. Portanto, alguns desses medicamentos também mostrarão melhor eficácia e segurança na prática clínica. Além disso, pode haver grandes diferenças entre diferentes medicamentos devido às diferentes tecnologias de produção.
“A segurança dos medicamentos é particularmente importante. Se eles não forem seguros, não importa quão boa seja a eficácia clínica, eles não serão bem-vindos, especialmente aquelas reações adversas graves.” De acordo com zhangqingyuan, acreditamos que apenas medicamentos seguros e controláveis que realmente beneficiam os pacientes podem finalmente alcançar melhor aplicação, marketing e aplicação clínica de medicamentos. Atualmente, os medicamentos ADC têm um mecanismo único de ação, e ADC visando diferentes alvos desenvolveu-se rapidamente. Vemos que ADC visando HER2 pode se beneficiar desta droga no futuro, não apenas em pacientes com câncer de mama, câncer gástrico e tumores sólidos com amplificação do gene HER2.
A este respeito, yanghaiying também apontou em uma entrevista com o repórter do 21st Century Business Herald que estruturalmente, o ADC é um anticorpo que une drogas quimioterápicas através de um linker. Embora existam muitas drogas de acoplamento de anticorpos na indústria, diferentes processos de acoplamento de anticorpos determinam que eles são muito diferentes.
Especificamente: em primeiro lugar, se o anticorpo é de origem humana ou animal. Seus antígenos são diferentes, e a resposta do antígeno imune também é diferente; Em segundo lugar, se o anticorpo pode reconhecer com precisão essas células tumorais através do alvo e enviar as drogas de quimioterapia acopladas para as células tumorais; Além disso, se o ligante é estável o suficiente, quanto tempo se decompõe depois de entrar no corpo e se pode transportar várias moléculas de drogas quimioterápicas, etc. Pode-se ver que a estrutura molecular das drogas determina que as diferenças em vários pontos podem levar a grandes diferenças.
Também vemos que as drogas ADC também são eficazes no câncer de mama com baixa expressão de HER2, e o desenvolvimento futuro de drogas ADC mais eficazes é a direção do tratamento futuro. Não só para HER2, mas também para o tratamento do linfoma. No entanto, antes de entender o cenário do mercado, como disse o professor zhangqingyuan, devido à estrutura complexa e composição do ADC, existem muitos fatores que afetam o efeito clínico das drogas, e a alta dificuldade de desenvolvimento traz múltiplas barreiras. Portanto, como romper barreiras técnicas tornou-se uma grande direção para as empresas.
Isso também explica a chave dos gigantes globais de P&D da ADC, incluindo a primeira Sankyo e a SeaGen, a desenvolver a plataforma tecnológica. De acordo com o repórter do 21st Century Business Herald, a plataforma de tecnologia dxdadc do primeiro sanggong equilibrou bem a contradição entre a eficácia e toxicidade dos medicamentos ADC, e fez inovações em linker, toxina e tecnologia de acoplamento.
A SeaGen está no campo global de ADC há mais de 20 anos. Sua plataforma VC MMAE é a tecnologia ADC mais utilizada atualmente. A posse dessa tecnologia também fez com que o preço das ações da SeaGen aumentasse 20 vezes desde sua listagem em 2001 até 2021. Entre os 13 medicamentos de ADC listados no mundo, SeaGen participou da pesquisa e desenvolvimento de 3 medicamentos de ADC, entre eles, o adcetris encerrou a história de que o esquema de tratamento no campo do linfoma de Hodgkin refratário não mudou há mais de 40 anos, e tornou-se uma nova referência para o tratamento de primeira linha do linfoma de Hodgkin.
“Algumas drogas acopladas a anticorpos só podem conectar quatro moléculas de drogas quimioterápicas, e algumas não só podem conectar oito, mas também podem controlar bem a toxicidade das drogas quimioterápicas. Depois de entrar nas células tumorais, elas podem produzir um efeito matador muito bom e ter boa permeabilidade da membrana. Eles podem retornar à superfície da membrana celular das células tumorais para formar um efeito de espectador.” Yanghaiying disse que a estrutura molecular dos fármacos ADC determina que a diferença de cada ponto de ligação pode levar a grandes diferenças na eficácia e segurança dos fármacos. Portanto, o real efeito clínico de diferentes fármacos acoplados a anticorpos sobre diferentes doenças deve ser baseado nas evidências de pesquisa clínica.
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