Sobre a Guangzhou Bebest Pharmaceutical Co.
Oferta Pública Inicial de Ações e Listagem no Mercado Empresarial em Crescimento
Carta de Consulta sobre o Exame de Documentos de Aplicação
de
Relatório de resposta
Patrocinador (Lead Underwriter)
North Tower, Excellence Times Square (Fase II), No. 8, Center 3 Road, Distrito Futian, Shenzhen, Província de Guangdong
Bolsa de Valores de Xangai.
Recebemos a “Carta de Inquérito sobre o Pedido de Oferta Pública Inicial de Ações e Listagem no Science and Technology Venture Exchange Board da Guangzhou Bibet Pharmaceutical Co. (doravante denominado “Bebest”, “a Empresa” ou “o Emissor”) como emissor da oferta pública inicial de ações e listagem no Mercado Empresarial em Crescimento (“GEM”) da Guangzhou Bebest Pharmaceutical Co. (doravante denominado “Bebest”, a “Empresa” ou o “Emissor”), e outras partes relevantes, incluindo Bebest, Hunan Qiyuan Law Firm (doravante denominado “Advogado do Emissor”) e Baker Tilly International (Sócio Geral Especial) (doravante denominado “Contador-Relator”), para Implementamos cada uma das questões relacionadas com a Carta de Inquérito e agora respondemos à Carta de Inquérito da seguinte forma para sua revisão.
Notas
Salvo indicação em contrário, as abreviações ou termos utilizados neste relatório de resposta são os mesmos utilizados no Prospecto (Rascunho de Declaração).
II. A fonte neste relatório de resposta representa o seguinte.
Perguntas listadas na carta de consulta Negrito (não negrito)
Respostas às perguntas Música (não ousada)
Referências ao conteúdo do prospecto original em itálico (não em negrito)
Emendas e adições ao prospecto em itálico (em negrito)
Tabela de Conteúdos
1. sobre os ensaios clínicos do produto principal ….. .32. Sobre o espaço de mercado e as modalidades de comercialização dos principais produtos ….. .463. Sobre a fonte de tecnologia e licenciamento da BEBT-908 ….. .904. Sobre as tecnologias centrais ….. .1065. Sobre a absorção e fusão da Kogan Development ….. .1346. Sobre Zenith Bet ….. .1477. Sobre o acordo de controle e ação concertada ….. .1658.Sobre a Holding Substituta ….. .1659.sobre pesquisa e desenvolvimento colaborativo ….. .19310. Sobre as despesas de P&D ….. .20011. Sobre subsídios governamentais e outras contas a pagar ….. .21212. Sobre os pagamentos baseados em ações ….. .21713. sobre outras questões ….. .229
1. sobre ensaios clínicos de produtos principais
De acordo com o prospecto, 1) os produtos principais do Emissor incluem os BEBT-908, BEBT-209 e BEBT-109, todos atualmente em fase clínica de Fase II e mais além; 2) alguns dos produtos principais acima mencionados foram licenciados pelas autoridades competentes para solicitar a comercialização com os resultados de ensaios clínicos de braço único, e algumas tubulações são propostas para solicitar tal licenciamento; 3) o BEBT-908 visa o tratamento r/ rDLBCL de terceira linha rDLBCL (indicação 1), que está atualmente em um ensaio de um braço da Fase II, recebeu a designação de terapia inovadora e espera-se que seja submetida à NDA no início de 2023; a tubulação para múltiplos subtipos de outros linfomas r/r (indicação 2), que está em um ensaio de Fase II, espera-se que se comunique com as autoridades em 2023 e se candidate a um ensaio de Fase II como um ensaio clínico central; 4) o BEBT-209, que é direcionado a pacientes que receberam terapia endócrina prévia, foi aprovado pelas autoridades competentes como um ensaio clínico de um braço e algumas tubulações são propostas para solicitar tal aprovação. 209 pipeline para o tratamento do câncer de mama metastático avançado ou localmente avançado que é HR+/HER2- com progressão da doença após terapia endócrina prévia (indicação 3) iniciando o ensaio clínico de Fase III em junho de 2022; pipeline para o tratamento do câncer de mama recorrente ou metastático HR+/HER2- avançado (indicação 4) esperado para iniciar clínica pivotal em 2023; 5) BEBT- 109 Uma tubulação para o tratamento de NSCLC localmente avançado ou metastático com mutações de inserção exon EGFR20 (indicação 5) está na Fase II de ensaios clínicos e o emissor planeja se comunicar com as autoridades e deve obter aprovação para apresentar um pedido de comercialização condicional baseado nos resultados do ensaio clínico de braço único da Fase II; uma tubulação para o tratamento da progressão da doença após a resistência aos inibidores EGFR de terceira geração (indicação 6) deve começar os ensaios clínicos fundamentais em 2023. Espera-se que o ensaio clínico central tenha início em 2023.
Solicita-se ao emissor que divulgue: (1) os requisitos técnicos e o status de revisão dos ensaios clínicos de braço único realizados pelas autoridades farmacêuticas para apoiar a comercialização dos medicamentos, incluindo mas não se limitando às circunstâncias aplicáveis, os efeitos de eficácia e segurança a serem alcançados pelos ensaios, o processo de revisão, o tempo de ciclo e a taxa de aprovação, bem como os requisitos de pós-aprovação, etc., que são diferentes daqueles para medicamentos que passaram nos ensaios clínicos gerais; (2) o desenho do protocolo e o progresso dos ensaios clínicos atualmente em andamento para os produtos principais, incluindo os principais requisitos de entrada e programação. (2) o desenho do protocolo e o progresso dos ensaios clínicos atualmente em andamento para os produtos principais, incluindo os principais critérios de entrada, parâmetros de eficácia primária, parâmetros secundários, modalidades de tratamento, tamanho da amostra e suposições estatísticas, etc., progresso da entrada do ensaio, tempo esperado de conclusão do ensaio, dados/resultados obtidos (se houver), tempo esperado de conclusão do ensaio e tempo para comercialização, etc., e o status da comunicação com as autoridades competentes, etc.; (3) em conjunto com as questões acima, revelar os riscos conforme apropriado; para medicamentos que ainda não obtiveram Para tubulações que ainda não receberam aprovação formal de comercialização das autoridades competentes com base nos resultados de testes de um único braço, favor racionalizar tais informações.
O emissor é solicitado a explicar: (1) o consenso alcançado com as autoridades competentes sobre a população, eficácia e segurança da Indicação 1, a população inscrita e os dados disponíveis dos ensaios clínicos, a comparação com dados externos e se existem situações em que o consenso não é alcançado ou em que já não cumpre os requisitos para uma terapia inovadora; (2) à luz dos dados dos estudos anteriores e das diretrizes relevantes, o status da Indicação 2 e (2) a viabilidade de solicitar a comercialização nos ensaios da Fase II para a Indicação 2 e Indicação 5, e a comunicação com as autoridades sobre estas questões; (3) se é necessário realizar ensaios clínicos e solicitar a comercialização separadamente para cada subtipo da Indicação 2, e o impacto sobre outros subtipos se o ensaio clínico ou pedido de comercialização para um subtipo não for esperado; (4) para a Indicação 5, dois medicamentos com a mesma indicação e mecanismo de ação estão atualmente em ensaios NDA e em ensaios pivotal. (7) Os principais fatores de risco que podem afetar os ensaios clínicos que não atingem os objetivos esperados ou que não estão sendo concluídos no tempo esperado, e se os riscos acima existem atualmente nos ensaios clínicos dos principais produtos da empresa.
Resposta]
I. Divulgações por parte do emissor
(I) As exigências técnicas e revisão de ensaios clínicos de braço único pelas autoridades de medicamentos para apoiar a listagem de medicamentos, incluindo mas não se limitando às circunstâncias aplicáveis, a eficácia e os efeitos de segurança a serem alcançados pelos ensaios, o processo de revisão, o tempo de ciclo e a taxa de aprovação, bem como as exigências de pós-aprovação para listagem, etc., e as diferenças com os medicamentos que passaram nos ensaios clínicos gerais
No prospecto, na “Seção VI Negócios e Tecnologia”, “II. Informações básicas do setor em que o emissor está localizado”, “I. Políticas e regulamentos de gestão do setor e sistema de gestão”, “2. “(1) O sistema acelerado de listagem e registro de produtos farmacêuticos é benéfico para o emissor ao acelerar o processo de desenvolvimento e listagem do produto.
”
Nos últimos anos, o Estado tem introduzido uma série de políticas para incentivar a inovação por parte das empresas farmacêuticas. Single armtrial (SAT) refere-se a um desenho de ensaio clínico que não tem um grupo de controle paralelo e usa um desenho aberto sem aleatorização e cegamento. Em comparação com os ensaios controlados aleatorizados, os ensaios de braço único aceleram o processo de ensaios clínicos, encurtam o tempo de comercialização1 e permitem que pacientes com malignidades avançadas tenham acesso a medicamentos terapêuticos mais rapidamente.
Nos últimos anos, os regulamentos do CDE relacionados com a entrada em ensaios clínicos essenciais ou suporte para aplicações de marketing através de ensaios de braço único são descritos abaixo:1 De acordo com Tang Ling, Zhou Ming, Xia Lin et al. Repensando a estratégia de ensaios de braço único para apoiar a comercialização de drogas antineoplásticas[J]. Chinese Journal of Oncology, 2022, 44(6):587592: Uma revisão dos novos medicamentos antineoplásticos aprovados pela FDA nos últimos anos mostra que o tempo de desenvolvimento para o mercado de medicamentos apoiados por ensaios com um único braço foi reduzido em média em 2 anos em comparação com os ensaios controlados aleatorizados.
Publicada Regulamentação específica
Tempo Regulamentos relevantes
Circunstâncias aplicáveis Requisitos de validade Requisitos de segurança
Seleção do ponto final: geralmente escolhido
Em princípio, os ensaios de braço único suportam taxas de remissão objetivas (ORRs) para agentes antineoplásicos comercializados em ambientes de braço único para uso em situações graves de risco de vida como parâmetro primário; projetado como um ensaio pivotal antes de entrar no ensaio pivotal e sem eficácia terapêutica padrão Controles históricos: no caso de doenças refratárias onde a comunicação clínica das ferramentas terapêuticas é suportada pelo mercado, o histórico da indicação alvo precisa ser totalmente considerado no contexto da orientação técnica sobre segurança e eficácia. O Código de Prática 2020 para Ensaios de Braço Único apóia o uso de monoterapia em ensaios de braço único; as suposições estatísticas para avaliar a eficácia dos principais ensaios de braço único serão reafirmadas ao usar um projeto de braço único para avaliar a eficácia de um agente antineoplástico comercializado no ponto de entrada e, se for alcançado um consenso com o centro de acordo com os critérios estatísticos para pedidos de autorização de comercialização do medicamento, o potencial da amostra hipotética calculada será significativamente melhor do que o tratamento existente. O potencial de comunicação do parâmetro de eficácia primária é pequeno e requer a consideração do limite inferior do intervalo de confiança para estudos acelerados com ensaios com um único braço acima do limite inferior do limite de tratamento de controle histórico para atender às diretrizes de avaliação de segurança.
Em um teste de braço único, validade
O uso de ensaios de braço único para apoiar a avaliação da eficácia é geralmente avaliado pelo ORR.
O prognóstico chave para a comercialização de um medicamento. Alguns tipos de tumores também podem ser
O uso de outros indicadores, como a conclusão de ensaios clínicos iniciais, é geralmente aplicável em ensaios clínicos de um único braço, onde: 1) o estudo tem uma taxa de remissão completa (CRR), e os dados da micro-cama devem sugerir que é apropriado apoiar uma aplicação de marketing para um estudo antineoplásico em uma população sem tratamento eficaz para pequenas doenças residuais (MRD) de risco de segurança negativo; 2) a proporção de medicamentos testados, etc.; e 3) a proporção de medicamentos testados que são aceitáveis e controláveis em junho. A orientação técnica sobre o mecanismo de ação da substância é clara; se a eficácia está bem estabelecida. Dados precoces de segurança (solicitação de comentários) 3. controles externos para indicações devem ser destacados, não apenas para avaliar a necessidade de dados claros sobre a eficácia (Draft); 4. taxas de remissão, mas também para fornecer informações sobre a eficácia do medicamento teste.
5. risco de segurança (DOR), sobrevivência sem progressão
A duração de tumores raros (PFS) e outros possíveis
dados que podem ser relevantes para o benefício de sobrevivência
Dados
De acordo com o Artigo 16 das Medidas para a Administração do Registro de Medicamentos, os requerentes podem se comunicar com o Centro de Revisão de Medicamentos e outros órgãos profissionais e técnicos sobre as principais questões em etapas-chave, como antes do pedido de um ensaio clínico de um medicamento, durante o processo de um ensaio clínico de um medicamento e antes do pedido de autorização de comercialização de um medicamento. De acordo com as Diretrizes Técnicas sobre Comunicação e Intercâmbio de Aspectos Clínicos antes da Entrada em Ensaios Críticos de Medicamentos Antineoplásicos Apoiados por Ensaios de Um Braço e as Diretrizes Técnicas sobre Comunicação e Intercâmbio de Aspectos Clínicos antes do Pedido de Permissão de Comercialização de Medicamentos Antineoplásicos Apoiados por Ensaios de Um Braço, antes de entrar em ensaios críticos, o requerente pode se comunicar e trocar com as agências reguladoras e, com base no consenso sobre os principais indicadores e requisitos nos ensaios, o requerente pode utilizar ensaios de um braço Os resultados apoiam a listagem.
Nesta fase, quando um medicamento antineoplástico é listado usando um ensaio de um único braço, de acordo com o Artigo 63 das Medidas para a Administração do Registro de Medicamentos, quando a premissa de “medicamentos para o tratamento de doenças graves com risco de vida para as quais não há tratamento eficaz disponível, os dados de ensaios clínicos do medicamento confirmaram sua eficácia e podem prever seu valor clínico” é atendida, o medicamento pode ser listado sob o Artigo 70. Se um medicamento atende às condições para aprovação, ele pode estar sujeito a uma revisão e procedimento de aprovação prioritários com um limite de tempo de 130 dias. Na prática, o período real de revisão e aprovação de medicamentos oncológicos que foram aprovados através do processo de revisão e aprovação prioritárias nos últimos anos, como o Ametinib aprovado por Jiangsu Haosen em 2020 e o Vomitinib aprovado em 2021, é de aproximadamente um ano. De acordo com o Relatório Anual de Revisão de Drogas 2021, 202 do CDE
